公元89年，10岁的刘肇登基，是为东汉的和帝，他尊养母窦氏为皇太后，由窦太后执政，蔡伦因替窦太后效力而被提拔为中常侍，随侍幼帝左右，参与国家机密大事，秩俸二千石，地位与九卿等同。蔡伦有才能学问，尽心尽力，诚实谨慎，多次触犯皇帝，陈述得失的道理。每当到了休假的时间，蔡伦都闭门不接待客人，喜欢在田野中劳动。由于他经常深入民间，所以对很多手工艺技术都很了解。后来他当了尚方令，负责制造帝王所用刀剑和金属器物。蔡伦心灵手巧，他制作的东西既精巧又牢固，皇室的人都很喜欢，从此蔡伦制作皇家器物的方法也流传到了民间。
当时的书籍大多是用竹简和绸缎写的，因为绸缎太贵而竹简太重，所以对使用者人来说它们都很不方便。在一次偶然的机会中，蔡伦发现了一些被水泡过的树皮腐烂后，会自然形成一种絮状物体。这给了蔡伦很大的启示，蔡伦认真总结了前人的经验，他认为扩大造纸原料的来源，改进造纸技术，提高纸张质量，就可以使纸张为大家接受。蔡伦首先使用树皮造纸，树皮是比麻类丰富得多的原料，这可以使纸的产量大幅度的提高。树皮中所含的木素、果胶、蛋白质远比麻类高，因此树皮的脱胶、制浆要比麻类难度大。这就促使蔡伦改进造纸的技术。西汉时利用石灰水制浆，蔡伦就改用草木灰水制浆，草木灰水有较大的碱性，可以提高纸浆的质量。经过无数次的实验后，蔡伦终于生产出了一种成本低，而且洁白，轻便的纸张。蔡伦立刻将自己制造出的纸进献给了和帝，和帝提笔慢书，看着自己的书写材料竟然是树皮造出来的，和帝觉得非常新奇，于是在蔡伦的带领下参观了洛河边上的造纸坊，在和帝的推动下，蔡伦的造纸术很快就在全国推广开来。
蔡伦虽然在手工艺技术上是个一流的人才，但在政治上却不是很走运，他一开始仰仗的是窦太后，窦太后执政后就把哥哥窦宪和弟弟窦笃、窦景、窦同都安排到了朝廷的重要岗位，从根本上控制了政权。窦宪性情暴烈，瑕疵必报，杀了很多的人。有一次，齐殇王刘石的儿子都乡侯刘畅到京城来祭吊章帝，窦太后频繁地召见了他。窦宪怕刘畅分去自己在内宫的权势，竟然派刺客在皇宫禁卫军中将刘畅暗杀，然后栽桩嫁祸给了刘畅的弟弟利侯刘刚。由于刘畅是皇室宗亲，所以朝廷下令严查，一查之下，窦宪东窗事发，被绳之以法了。在牢里的窦宪害怕被杀，就自己请求去打北匈奴，以赎死罪，窦太后同意了。
听说窦宪将要出征讨伐匈奴，三公及九卿到朝堂上书劝阻，但窦太后不听。于是窦宪、耿秉从朔方鸡鹿塞出发；南匈奴单于从满夷谷出发；度辽将军邓鸿从阳塞出发；三路大军预定在涿邪山会师。窦宪等人同北匈奴单于在稽洛山会战，大败北匈奴军，北匈奴单于逃走。汉军追击北匈奴各部落，于是到达了私渠北海，共斩杀大部落王以下一万三千人，生擒者甚多，还俘获了各种牲畜百余万头。由副王、小王率众前来投降的，先后有八十一部、二十余万人。窦宪、耿秉出塞三千余里，登上燕然山，命令中护军班固刻石建立功碑，记录汉朝的国威和恩德，然后班师。北匈奴单于听说汉王朝大军已入塞，就派他的弟弟右温禺疑王随梁讽到洛阳，向汉朝廷进贡，并留在汉朝当人质。窦宪见北匈奴单于没有亲来洛阳，认为他缺乏诚意，便奏请朝廷遣归右温禺鞮王。窦宪想趁着北匈奴力量微弱，把它一举消灭了。他派遣左校尉耿夔、司马任尚出居延塞，在金微山包围了北匈奴单于。汉军大败北匈奴军队，俘虏了北匈奴单于之母阏氏，斩杀大部落王以下五千余人，北匈奴单于逃走，不知去向。
窦宪北击匈奴，引起了世界历史上最重要的一次民族大迁徙。失败的北匈奴人开始了西迁，他们腾出的北方草原很快就被东胡的鲜卑族所控制，在鲜卑的打击下，南匈奴等少数民族纷纷逃到了汉朝的境内，种下了日后“五胡乱华”的祸根。而北匈奴的西迁也将欧洲各国搅得天翻地覆，他们的后代中产生了一个被欧洲人誉为“上帝之鞭”的阿提拉，他带领北匈奴人把罗马人和日耳曼人打的闻风丧胆，最终导致了罗马帝国的灭亡，让欧洲从落后的奴隶时代提前进入了封建时代。
可当时的窦宪自然是想不到自己干了一件如此生猛的事情，他消灭北匈奴后，自持功高，又开始犯权臣飞扬跋扈的错误，他和党羽邓叠、邓磊、郭举、郭璜互相勾结，横行霸道，铲除异己，玩到最后，居然想把和帝刘肇干掉，然后取而代之。这时14岁的和帝知道了窦宪的阴谋，他感到必须尽快制定对策，否则后果不堪设想。和帝与心腹宦官郑众商量，郑众认为和帝应该先下手为强。于是和帝下诏令窦宪进京辅政，收回了窦宪的兵权。同时，密令清河王刘庆从千乘王刘伉处借取《外戚传》，想从前朝诛杀外戚的案例中学习经验。等窦宪、邓叠等人回到京师。和帝亲自在北宫坐镇指挥，命令手下封锁街道，紧闭城门，分头捉拿了郭璜、郭举父子和邓叠、邓磊兄弟，清除了外围。第二天，有派人到窦家宣读诏书，收回窦宪的大将军印绶，改封为冠军侯，并限令与其弟窦固、窦景等各回封地。郭璜等人下狱处死，和帝感念窦太后的养育之恩，没有公开处死窦氏兄弟，回到封地后下令他们自杀了。四兄弟中只有窦环没有参与策划谋反，被免了死罪。汉和帝成功夺回政权，开始临朝亲政。因为哥哥谋反，所以窦太后也受了牵连，不久就郁郁而终，窦太后死后，梁贵人的姐姐梁嫕（yì）上书陈述梁贵人是被窦太后冤杀的。很多大臣都纷纷附和梁嫕，认为窦太后不遵守法度，不能和先帝葬在一起，但汉和帝念及窦太后对他的养育之恩，还是决定把窦太后和章帝合葬于敬陵。
窦太后死后，蔡伦不得不重新寻找靠山，凭着他的一身本事，他很快就受得了和帝最喜爱的邓皇后的赏识。邓皇后名叫邓绥，是太傅邓禹的孙女，她性情孝顺友爱，知书达理。后来，邓绥被选入后宫，当了贵人，由于她谦恭小心，举止合乎法度，和帝对她深为赞赏。阴皇后看到邓贵人受宠，心里很嫉妒她，想要用妖术重新赢得和帝的宠爱，后来她暗使巫蛊妖术的事传到皇帝耳中。这种巫术，在汉代十分盛行，朝廷对此严令禁止，不少人也因搞这种把戏死于非命。永元十四年(102年)夏天，和帝下令立案侦讯阴皇后与其外祖母邓朱等共行巫蛊之事。不久，阴皇后被废，迁于桐宫，最终忧惧而死。于是邓贵人被立为了皇后。
蔡伦造出“新纸”不久，二十七岁的和帝就因病去世了，邓绥和阴皇后都没有子嗣，和帝与宫女生过两个儿子，他们都在民间寄养，大的叫刘胜，可是他常年患病，当不了皇帝。小的叫刘隆，还是个年仅百日，尚在襁褓之中的婴儿。邓绥首先策定皇嗣，迎立刘隆，历史上称为殇帝，可是这汉殇帝即位不到一年，就夭折了。邓绥又与其兄邓骘商定，又立了和帝之兄、清河王刘庄的儿子刘祜。这样，13岁的刘祜做了东汉的皇帝，是为汉安帝。安帝元年，邓太后因为蔡伦的工作很出色，就封他为龙亭侯，封地有三百户人口，从此他发明的纸就被人称为了“蔡侯纸”。在前面我们说过，蔡伦曾经按照窦太后的旨意，诬陷过汉安帝的祖母宋贵人，导致宋贵人自杀，汉安帝的父亲刘庆也被从皇太子贬为了清河王。常言道：“冤家路窄，报应当头。”等到邓太后一死，汉安帝开始亲政，他下令让蔡伦自己到廷尉那里去认罪。蔡伦耻于受辱，于是沐浴后穿戴整齐衣服、帽子，喝毒药而死，他的封地也被收回了，一代英才就此毙命。欲知后事如何？且听下回分解。